基因编辑治疗领域取得重大突破 病毒性角膜炎复发这一临床难题有望得到解决

凯时App

2021-05-26

  央广网上海1月12日消息(记者杨静)复旦大学附属眼耳鼻喉科医院今天(12日)透露,通过上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽教授和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭副主任医师的通力合作,在基因编辑治疗领域取得重大突破,相关成果和操作技术在国际顶尖学术期刊《自然-生物医学》和《自然-生物技术》杂志上接连发表。 期待这种全新的抗病毒疗法能够帮助难治性病毒性角膜炎患者,给他们有机会重获光明。   单纯疱疹病毒是人类最常见的病原体。

其唯一的自然宿主,就是人类。 因此,单纯疱疹病毒在人群中的感染极为普遍,至今仍是尚未被攻克的医学难题,既无疫苗可用,也无药物可以根治。

单纯疱疹病毒根据抗原特性不同可分为HSV-1和HSV-2两种血清型。 HSV-1的感染可引起多种疾病。 若眼角膜被HSV-1感染,会引起疱疹性基质性角膜炎,成为导致感染性失明的首要原因。   据估计每年有150万个角膜单纯疱疹病毒复发案例,至少造成4万人失明。

病毒性角膜炎并非无药可医,但无论是阿昔洛韦等小分子抗病毒药物,还是角膜移植,都无法对潜伏的疱疹病毒库起到任何限制作用,使其成为难以根治之症。

  蔡宇伽教授指出,部分病毒性角膜炎患者能通过接收角膜移植恢复透明,但危机并未解除。

HSV-1在角膜上皮原发性感染并生产复制后,会沿逆行方向通过眼神经到达三叉神经节。

在那里,它们建立了一个病毒贮库。

一旦重新激活,疾病便会复发和恶化。

  失而复得,得而复失。 如何在保证安全的基础上,直接降解病毒的基因组,甚至从根源上“剔”除潜伏的单纯疱疹病毒,就成了亟待解决的问题。   相对于基因编辑工具的快速进化,递送技术的发展却极其缓慢而困难。

研究团队以此为核心问题,通过将利用基因编辑和递送技术的融合,发明了全球首创的原创性基因治疗递送载体——类病毒体-mRNA(VLP-mRNA)。   作为一种慢病毒载体,它可以高效感染几乎所有的细胞,而其中的非病毒成分mRNA又具备瞬时性的特点。 该技术解决了让基因编辑体细胞治疗的最大技术瓶颈——递送技术,有望打通基因编辑体内治疗的最后一公里。

  利用该递送技术,蔡宇伽和洪佳旭研究团队进行了CRISPR基因编辑治疗病毒性角膜炎的临床前研究,在急性和复发感染的小鼠模型中实现了从角膜到三叉神经节的逆行运输,终于将潜藏在神经节的HSV-1病毒库清除。   为了证明治疗技术的抗病毒效果,研究团队采用了预防型、治疗型和复发型三种不同的小鼠感染模型,并发现,在这三种不同的HSV感染模型上,HSV-1的复制均得到了有效阻止,防止了疱疹性基质性角膜炎的发生。 此外,研究者利用捐献者角膜也观察到该技术可以有效的清除HSV-1病毒。   作为我国首个基因治疗方面的原创性抗病毒新技术,从细胞水平研究到动物水平研究,再到捐献者角膜研究,都实现了步骤完备、论证可靠的临床前研究。

HELP技术以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具递送,使得基因编辑酶Cas9在体内的停留时间很短,可最大限度地降低脱靶风险、减少免疫反应。   正如特邀评论员、中山大学中山眼科中心副主任袁进教授所言,将基因编辑运用于单疱病毒性角膜炎的治疗是从0到1的创新突破。

该研究证实,在单疱病毒性角膜炎动物模型上通过基因编辑可抑制HSV病毒的转运和复制,有希望成为一种病毒性角膜炎的全新疗法,解决病毒性角膜炎复发这一临床难题。

  目前,在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会的论证及许可下,相关团队正在主持开展基于本项技术的初期可控的临床应用研究。 未来或将应用拓展至其他遗传性眼科疾病的治疗上。